无尽的前沿

慢性自然杀伤细胞增多症（Chronic Natural Killer Cell Lymphocytosis， CNKL）目前被认为是一种罕见的起源于自然杀伤细胞的淋巴增殖性疾病，约占所有大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的5％，多数表现为惰性病程，极少数有转化为侵袭性NK细胞白血病或结外NK细胞淋巴瘤的可能。NK细胞恶性疾病作为一组独立的疾病实体被人们所认识相对较晚，直到1986年Fernandez从一例白血病患者外周血中建立了NK细胞来源的肿瘤细胞株才证实了NK细胞恶性疾病的存在，而慢性NK细胞增多症的提出要到更晚近的90年代（1993，Oshimi，NK系大颗粒淋巴细胞增殖性疾病；1994，Tefferi，慢性NK细胞增多症）。

生物学特征

    自然杀伤细胞来源于骨髓，约占人体外周淋巴细胞总数的15％，形态学上可表现为大颗粒淋巴细胞，免疫表型方面比较有特征性的是表达CD16、CD56、CD57，同时也表达T细胞抗原如CD2、CD7、CD8，膜表面CD3阴性但可有胞浆CD3ε链表达，除此之外很重要的一点是NK细胞不发生TCR基因重排。目前也有认为NK细胞发育自共同淋系祖细胞以下可分为五个阶段，其中最早期的pro-NK和pre-NK细胞阶段可发生髓细胞/前体NK细胞急性白血病，第三阶段的iNK细胞可发生前体NK细胞急性淋巴细胞白血病和原始NK细胞淋巴瘤，而第四、第五阶段的mNK细胞则发生侵袭性NK细胞白血病、鼻型NK细胞淋巴瘤和慢性NK细胞增多症，其中第四阶段的mNK细胞为CD16^dim/negCD56^bright,产生丰富的细胞因子如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF，但自然细胞毒和抗体依赖细胞毒作用弱，第五阶段的mNK细胞则正好相反，免疫表型为CD16^brightCD56^dim，细胞毒作用强并产生低水平的细胞因子，慢性NK细胞增多症可能只来源于第五阶段的mNK细胞。

临床表现与诊断

    慢性NK细胞增多症以外周血中成熟NK细胞的慢性扩增为特点，以往诊断要求外周血sCD3^-CD16/56⁺的NK细胞>40%，绝对值>0.6×10⁹/L，持续时间超过6个月。2008年修订后的WHO淋巴造血组织肿瘤分类在成熟NK/T细胞肿瘤中单独划出慢性NK细胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK），定义为原因不明的外周血NK细胞增多>2×10⁹/L，持续超过6个月。本病临床表现为反复感染、口腔溃疡、乏力、关节痛和皮肤红斑，常无明显肝脾淋巴结肿大，相关疾病包括纯红再障和周期性中性粒细胞减少症，血管综合征包括荨麻疹性血管炎、急性肾小球肾炎、皮肤结节性多动脉炎。由于EB病毒感染与ANKL和NK细胞淋巴瘤关系密切，因此EB病毒检测阴性也成为了诊断CNKL的关键，但也有报道CNKL与HTLV感染有关。由于NK细胞缺乏类似于TCR或IgH的特异性克隆标志，除了寻找一些间接的异常克隆证据如KIR表达缺失或异常（<35％）、CD94/NKG2A强阳性、CD161表达减弱、X连锁DNA分析等，更重要的诊断线索取决于临床观察与随访。Mayo Clinic的Tefferi等人报道的最大宗CNKL病例随访显示，总共16例患者中，平均年龄60.5岁（7～77岁），性别比7:1，起病时有症状体征9例（血管皮肤损害3例，发热3例，感染2例，肌肉骨骼症状2例，周围神经病2例，口腔溃疡和脾大各l例），有血细胞减少12例（贫血和中性粒细胞减少各5例，血小板减少2例），14例发现大颗粒淋巴细胞，5例有骨髓活检异常发现（不典型肉芽瘤2例，“良性”淋巴样聚集3例），12例行TCR基因重排均显示为胚系特征，随访5.1年（免疫表型诊断者）或5.7年（临床诊断者），发生肾小球肾炎l例，G-CSF治疗后脾大加重l例，重型再障1例，与疾病无关原因死亡1例。

鉴别诊断

反应性NK细胞增生：NK细胞可在多种临床情况下出现反应性增生，如病毒感染、自身免疫性疾病、实体器官移植后、恶性肿瘤等，另有报道线虫感染后可出现NK细胞增多。鉴别本病除了积极除外原发疾病之外仍是密切随访病程。

侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤：本病起病急、病情重、进展快、生存期短，临床图象与CNKL截然不同，鉴别当无困难。需注意一部分CNKL患者病程中如感染EB病毒可能发生向侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤的转变，也有学者认为存在一部分EB病毒相关的CNKL并可进展为侵袭性疾病。

T-LGLL：本病与CNKL均表现为外周血大颗粒淋巴细胞增殖性疾病，亦均为惰性病程，但本病常有严重的血细胞减少（可能与恶性克隆中Fas配体持续高表达所致靶细胞凋亡有关），同时还常常伴发类风湿关节炎。除此之外主要可通过免疫表型检测及TCR基因重排检测明确鉴别。

治疗

慢性NK细胞增多症本身很少累及脏器（有学者报道周围神经浸润个例），因此治疗上除了密切随访警惕发生侵袭性NK细胞疾病以外，更主要的是并发症的处理。血管并发症对于糖皮质激素一般反应良好，而血细胞减少则常需要应用环磷酰胺或环孢素，同时可适当使用集落刺激因子提升中性粒细胞水平。

参考文献：

1.      Clonal Diseases of Large Granular Lymphocytes.Blood,1993(82):1-14.

2.      A long-term study of patients with chronic natural killer cell lymphocytosis.
Brit J Haematol,1999(106):960-6.

3.      Natural Killer-cell lymphocytosis and strongyloides infection.
Clin Lab Haematol,2000(22):237-8.

4.      慢性自然杀伤细胞增多症.国外医学(输血与血液学分册),2000(23):323-6.

5.      慢性NK细胞增多症伴嗜血细胞综合征一例报告附文献复习.中华血液学杂志,2009(30):339-40.

6.      自然杀伤细胞恶性肿瘤的研究进展.现代肿瘤医学,2009(17):150-4.