无尽的前沿

提到汉唐两代，民间印象中的伟大帝王不外乎以下几位：斩白蛇起事的汉高祖、击匈奴于北庭的汉武帝、刘秀的光武中兴、天可汗李世民的贞观盛世，当然还有开元盛世与安史之乱中的双面唐玄宗李隆基大才子。不过正如舞台上的主角往往不是演出的掌控者，这些光耀后世的名字对于历朝历代统治制度上的贡献到底有多少也值得商榷，而第一、第二中华帝国时期各自从制度上奠定后世统治基础的两位却由于种种原因被后世的历朝史家刻意淡化甚至转移了焦点，这相隔了七百年的两位就是前后汉之交的王莽和初盛唐之间的武后。

先说唐代这位女皇，抛开种种关于武女士的八卦不谈，单从执政成果来看，从初唐到盛唐仅仅用了半个世纪，这很难说不是武后的功劳。我在这个系列随笔的开篇已经提到过这个问题（《剑桥中国史》随笔（一）：门阀之末 官僚之初》 http://algolwoo.blogbus.com/logs/11366811.html），首创科举的虽然不是武后，但她真正从根基上稳固了这个制度，自武后朝开始贵族政治在汉族王朝里再也没有进入过主流，这也许与武后非门阀的出身有关，她宁愿相信并依赖非贵族出身的官员来统治这个庞大的帝国，幸运的是这正是后世历朝成功的榜样。

而王莽则更是一个争议人物，他的短暂统治不能说是成功，同时篡位弑君的恶名与其相伴两千年之久。与武后不同，王某人的贡献不在于其成果，而在于其方法成为后世尤其是宋、明两朝仿效的对象（也许是略同也许有参考。。。）。首先有一点我们要明确，王莽接手的不是一个朝气蓬勃的新王朝（难怪他改国号为"新"），前汉末年由于中央政府衰弱和严重的土地兼并，国家的经济已经是一摊扶不上墙的烂泥，王莽之错不在于他本身方法的错误，而在于这样一个羸弱的躯体已经无法承受如此猛药了。王莽的改革主要包括土地改革（均田）、经济改革（盐铁酿酒铸币专营）、货币改革（减低货币成色）、税收改革（什一税）、公务员改革（歉收年减官员俸禄），同时致力削弱地方贵族势力，后世宋代有范仲淹庆历新政、王安石熙宁变法，更有明代张居正通过改革硬生生给崩溃边缘的明帝国延长了百余年的寿命，这些大大小小的变法其宗旨无非也就是王莽这一套东西，因为他们所面对的问题归根到底都是王朝中后期严重土地集聚所造成的财政税收问题（《剑桥中国史》随笔（八）：十六世纪的瓶颈困局 http://algolwoo.blogbus.com/logs/22610142.html），同样宋代的范、王就不如明代的张来得成功，这也许是和宋明两代不同的经济基础有关，也许完全就是纯粹的运气（可怜的北宋）。

p.s. 读了一半的剑桥明代史再倒回去读剑桥秦汉史，果然是有些新感想的。。。

慢性自然杀伤细胞增多症（Chronic Natural Killer Cell Lymphocytosis， CNKL）目前被认为是一种罕见的起源于自然杀伤细胞的淋巴增殖性疾病，约占所有大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的5％，多数表现为惰性病程，极少数有转化为侵袭性NK细胞白血病或结外NK细胞淋巴瘤的可能。NK细胞恶性疾病作为一组独立的疾病实体被人们所认识相对较晚，直到1986年Fernandez从一例白血病患者外周血中建立了NK细胞来源的肿瘤细胞株才证实了NK细胞恶性疾病的存在，而慢性NK细胞增多症的提出要到更晚近的90年代（1993，Oshimi，NK系大颗粒淋巴细胞增殖性疾病；1994，Tefferi，慢性NK细胞增多症）。

生物学特征

    自然杀伤细胞来源于骨髓，约占人体外周淋巴细胞总数的15％，形态学上可表现为大颗粒淋巴细胞，免疫表型方面比较有特征性的是表达CD16、CD56、CD57，同时也表达T细胞抗原如CD2、CD7、CD8，膜表面CD3阴性但可有胞浆CD3ε链表达，除此之外很重要的一点是NK细胞不发生TCR基因重排。目前也有认为NK细胞发育自共同淋系祖细胞以下可分为五个阶段，其中最早期的pro-NK和pre-NK细胞阶段可发生髓细胞/前体NK细胞急性白血病，第三阶段的iNK细胞可发生前体NK细胞急性淋巴细胞白血病和原始NK细胞淋巴瘤，而第四、第五阶段的mNK细胞则发生侵袭性NK细胞白血病、鼻型NK细胞淋巴瘤和慢性NK细胞增多症，其中第四阶段的mNK细胞为CD16^dim/negCD56^bright,产生丰富的细胞因子如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF，但自然细胞毒和抗体依赖细胞毒作用弱，第五阶段的mNK细胞则正好相反，免疫表型为CD16^brightCD56^dim，细胞毒作用强并产生低水平的细胞因子，慢性NK细胞增多症可能只来源于第五阶段的mNK细胞。

临床表现与诊断

    慢性NK细胞增多症以外周血中成熟NK细胞的慢性扩增为特点，以往诊断要求外周血sCD3^-CD16/56⁺的NK细胞>40%，绝对值>0.6×10⁹/L，持续时间超过6个月。2008年修订后的WHO淋巴造血组织肿瘤分类在成熟NK/T细胞肿瘤中单独划出慢性NK细胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK），定义为原因不明的外周血NK细胞增多>2×10⁹/L，持续超过6个月。本病临床表现为反复感染、口腔溃疡、乏力、关节痛和皮肤红斑，常无明显肝脾淋巴结肿大，相关疾病包括纯红再障和周期性中性粒细胞减少症，血管综合征包括荨麻疹性血管炎、急性肾小球肾炎、皮肤结节性多动脉炎。由于EB病毒感染与ANKL和NK细胞淋巴瘤关系密切，因此EB病毒检测阴性也成为了诊断CNKL的关键，但也有报道CNKL与HTLV感染有关。由于NK细胞缺乏类似于TCR或IgH的特异性克隆标志，除了寻找一些间接的异常克隆证据如KIR表达缺失或异常（<35％）、CD94/NKG2A强阳性、CD161表达减弱、X连锁DNA分析等，更重要的诊断线索取决于临床观察与随访。Mayo Clinic的Tefferi等人报道的最大宗CNKL病例随访显示，总共16例患者中，平均年龄60.5岁（7～77岁），性别比7:1，起病时有症状体征9例（血管皮肤损害3例，发热3例，感染2例，肌肉骨骼症状2例，周围神经病2例，口腔溃疡和脾大各l例），有血细胞减少12例（贫血和中性粒细胞减少各5例，血小板减少2例），14例发现大颗粒淋巴细胞，5例有骨髓活检异常发现（不典型肉芽瘤2例，“良性”淋巴样聚集3例），12例行TCR基因重排均显示为胚系特征，随访5.1年（免疫表型诊断者）或5.7年（临床诊断者），发生肾小球肾炎l例，G-CSF治疗后脾大加重l例，重型再障1例，与疾病无关原因死亡1例。

鉴别诊断

反应性NK细胞增生：NK细胞可在多种临床情况下出现反应性增生，如病毒感染、自身免疫性疾病、实体器官移植后、恶性肿瘤等，另有报道线虫感染后可出现NK细胞增多。鉴别本病除了积极除外原发疾病之外仍是密切随访病程。

侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤：本病起病急、病情重、进展快、生存期短，临床图象与CNKL截然不同，鉴别当无困难。需注意一部分CNKL患者病程中如感染EB病毒可能发生向侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤的转变，也有学者认为存在一部分EB病毒相关的CNKL并可进展为侵袭性疾病。

T-LGLL：本病与CNKL均表现为外周血大颗粒淋巴细胞增殖性疾病，亦均为惰性病程，但本病常有严重的血细胞减少（可能与恶性克隆中Fas配体持续高表达所致靶细胞凋亡有关），同时还常常伴发类风湿关节炎。除此之外主要可通过免疫表型检测及TCR基因重排检测明确鉴别。

治疗

慢性NK细胞增多症本身很少累及脏器（有学者报道周围神经浸润个例），因此治疗上除了密切随访警惕发生侵袭性NK细胞疾病以外，更主要的是并发症的处理。血管并发症对于糖皮质激素一般反应良好，而血细胞减少则常需要应用环磷酰胺或环孢素，同时可适当使用集落刺激因子提升中性粒细胞水平。

参考文献：

1.      Clonal Diseases of Large Granular Lymphocytes.Blood,1993(82):1-14.

2.      A long-term study of patients with chronic natural killer cell lymphocytosis.
Brit J Haematol,1999(106):960-6.

3.      Natural Killer-cell lymphocytosis and strongyloides infection.
Clin Lab Haematol,2000(22):237-8.

4.      慢性自然杀伤细胞增多症.国外医学(输血与血液学分册),2000(23):323-6.

5.      慢性NK细胞增多症伴嗜血细胞综合征一例报告附文献复习.中华血液学杂志,2009(30):339-40.

6.      自然杀伤细胞恶性肿瘤的研究进展.现代肿瘤医学,2009(17):150-4.